Tirozin kinaza

Što je tirozin kinaza?

Tirozin kinaza je specifična skupina enzima koja se s biokemijskog stajališta funkcionalno dodjeljuje protein kinazama. Proteinske kinaze reverzibilno prenose (mogućnost reverzne reakcije) fosfatne skupine u OH skupinu (hidroksilna skupina) aminokiseline tirozin. Fosfatna skupina prenosi se u hidroksilnu skupinu tirozina drugog proteina.

Kroz ovu opisanu reverzibilnu fosforilaciju, tirozin kinaze mogu presudno utjecati na aktivnost proteina te stoga igraju važnu ulogu u putovima transdukcije signala. Posebno terapeutski, poput U onkologiji se funkcija tirozinskih kinaza koristi kao meta za lijekove.

Zadatak i funkcija

Tirozin kinaze prvo se moraju podijeliti na tirozinske kinaze vezane na membranu i koje nisu vezane na membranu kako bi se razumjelo njihovo funkcioniranje.
Tirozin kinaze vezane na membranu mogu imati vlastitu aktivnost proteinske kinaze, pri čemu se funkcija kinaze aktivira kao dio recepcijskog kompleksa na staničnoj membrani. Inače, tirozin kinaze vezane na membranu mogu se funkcionalno povezati s receptorskim kompleksom, ali u njemu se ne mogu izravno lokalizirati. Ovdje tirozin kinaza i receptor stvaraju vezu preko koje se određeni signal prenosi na kinazu preko receptora.

U slučaju tirozin kinaze koja nije vezana za membranu, to se nalazi u citoplazmi ili u jezgru stanice. Mogu se imenovati različiti primjeri tirozin kinaza ovisno o strukturalnom dizajnu s pripadajućom funkcijom. Primjeri tirozin kinaza vezanih na membranu su receptor za inzulin, EGF receptor, NGF receptor ili PDGF receptor. To pokazuje da signalne kaskade uz pomoć tirozin kinaza vitalni su procesi u ljudskom tijelu.
Oslobađanje inzulina iz gušterače u vezi s obrokom regulirano je putem inzulinskog receptora. EGF receptor ima specifična mjesta vezivanja za nekoliko liganda, među kojima valja spomenuti EGF ili TNF-alfa. Kao protein ligand, EGF (epidermalni faktor rasta) preuzima izvanrednu ulogu kao faktor rasta (stanična proliferacija i diferencijacija). S druge strane, TNF-alfa je jedan od najjačih markera koji potiču upalu u ljudskom tijelu i igra važnu dijagnostičku ulogu u dijagnostici upale.
PDGF je sa svoje strane faktor rasta koji oslobađaju trombociti (krvni trombociti), što inducira zatvaranje rana i, prema trenutnim istraživanjima, također doprinosi razvoju plućne hipertenzije.
Primjeri tirozinskih kinaza koje nisu vezane na membranu su ABLl i Janus kinaze.

U principu, signalna kaskada s određenim informacijama uvijek se odvija na isti stereotipni način u slučaju tirozin kinaze. Prvo, odgovarajući ligand mora se vezati za receptor, koji se obično nalazi na površini stanica. Ta se veza obično uspostavlja preko složene strukture proteina liganda i receptora (zaključavanje i ključno načelo) ili vezanjem na određene kemijske skupine receptora (fosfatne, sulfatne skupine, itd.). Povezanost mijenja strukturu proteina receptora. Osobito u slučaju tirozinskih kinaza, receptor formira homodimere (dvije identične proteinske podjedinice) ili heterodimere (dvije različite podjedinice proteina). Ova takozvana dimerizacija može dovesti do aktivacije tirozin kinaza, koje su, kao što je već spomenuto, smještene izravno u receptor ili na citoplazmatskoj strani (prema unutrašnjosti stanice) receptora.

Aktivacija povezuje hidroksilne skupine tirozinskih ostataka receptora s fosfatnim skupinama (fosforilacija). Ova fosforilacija stvara mjesta prepoznavanja intracelularno lokaliziranih proteina koji se nakon toga mogu vezati na njih. To čine kroz određene sekvence (SH2 domene). Nakon vezanja na fosfatne skupine, u staničnoj jezgri aktiviraju se visoko složene kaskade signala, što zauzvrat dovodi do fosforilacije.

Treba napomenuti da se na aktivnost proteina može u oba smjera utjecati fosforilacijom tirozin kinazama. S jedne strane se mogu aktivirati, s druge strane se također mogu deaktivirati. Može se vidjeti da neravnoteža aktivnosti tirozin kinaze može dovesti do prekomjerne stimulacije procesa povezanih s faktorima rasta, što u konačnici omogućuje tijelima tijela da se množe i dediferenciraju (gubitak staničnog genetskog materijala). Ovo su klasični procesi razvoja tumora.
Neispravni regulatorni mehanizmi tirozin kinaza također igraju presudnu ulogu u razvoju dijabetes melitusa (inzulinski receptor), arterioskleroze, plućne hipertenzije, određenih oblika leukemije (posebno CML) ili ne-staničnog karcinoma pluća (NSCLC).

Saznajte sve o ovoj temi ovdje: Tumorske bolesti.

Što je receptor za tirozin kinazu?

Receptor tirozin kinaze je membranski receptor, odnosno receptor usidren u staničnoj membrani, a strukturno je to receptor s transmembranskim kompleksom. To znači da se receptor provlači kroz cijelu staničnu membranu, a ima i izvan- i unutarćelijsku stranu.
Na vanćelijskoj strani, alfa podjedinica, specifični ligand veže se za receptor, dok se katalitičko središte receptora nalazi na unutarćelijskoj strani, β podjedinica. Katalitički centar predstavlja aktivno područje enzima, gdje se odvijaju specifične reakcije.
Kao što je već spomenuto, struktura receptora obično se sastoji od dvije proteinske podjedinice (dimera).

Uz receptor inzulina, na pr. dvije alfa podjedinice vežu inzulin liganda. Nakon vezanja liganda, fosfatne skupine (tzv. Fosforilacija) vežu se na specifične tirozinske ostatke (hidroksilne skupine). To je stvorilo aktivnost tirozin kinaze receptora.U nastavku, daljnji supstratni proteini (npr. Enzimi ili citokini) unutar stanice mogu se aktivirati ili inaktivirati obnovljenom fosforilacijom čime utječu na staničnu proliferaciju i diferencijaciju.

Što je inhibitor tirozin kinaze?

Takozvani inhibitori tirozin kinaze (također: inhibitori tirozin kinaze) relativno su novi lijekovi koji se mogu koristiti za specifično liječenje defektne aktivnosti tirozin kinaze. Dodijeljeni su lijekovima za kemoterapiju i imaju svoje podrijetlo u kasnim 1990-ima i početkom 2000-ih. Mogu se svrstati u različite generacije i koriste se u liječenju zloćudnih bolesti.

Funkcionalno, specifični procesi mogu se spriječiti neuravnoteženim aktivnostima tirozin kinaze. U principu, ovdje su moguća četiri različita mehanizma djelovanja. Osim što se natječe s ATP-om, također je moguće vezivanje na fosforilirajuću jedinicu receptora, na supstrat ili alosterično izvan aktivnog centra. Djelovanje inhibitora tirozin kinaze pokreće vezanjem na receptor EGF i naknadnom inhibicijom enzimske aktivnosti tirozin kinaza.

U povijesti bolesti, otkriće aktivnog sastojka imatiniba kao inhibitora tirozin kinaze postiglo je izvanrednu poziciju. Specifično se koristi kod kronične mijeloidne leukemije (CML), gdje suzbija aktivnost tirozin kinaze koja se patološki proizvodi fuzijom kromosoma (Philadelphia kromosom fuzijom kromosoma 9 i 22).
Posljednjih godina razvijeno je još nekoliko inhibitora tirozin kinaze. Trenutno postojeća druga generacija sadrži desetak inhibitora tirozin kinaze.

Pročitajte više o temi ovdje:

• Ciljana kemoterapija s inhibitorima tirozin kinaze
• Kronična mijeloidna leukemija.

Za koje se indikacije koriste?

Inhibitori tirozin kinaze koriste se za razne zloćudne bolesti. Imatinib se koristi naročito kod kronične mijeloidne leukemije. Ostale moguće uporabe su ne-stanični karcinom pluća (NSCLC), rak dojke i rak debelog crijeva.

Zbog vrlo selektivnog mehanizma napada inhibitora tirozin kinaze, oni se obično bolje podnose od klasičnih kemoterapijskih sredstava. Bez obzira na to, ovdje se očekuju i nuspojave.

Saznajte više o: Rak pluća.